1 洋地黃類(lèi)****房顫的機(jī)制

房顫是臨床上*常見(jiàn)的心律失常。心室率紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫患者的主要病理生理特點(diǎn)。

人群總患病率約為0.77%，且患病率有隨年齡增加的趨勢(shì)。地高辛的電生理效應(yīng)是抑制迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維的鈉/鉀-腺嘌呤核苷三磷酸酶（Na+/K+-ATPase），增加迷走神經(jīng)張力，降低竇房結(jié)的自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，從而減慢房顫時(shí)的心室率；另外還可縮短心房不應(yīng)期，使心房率加快，隱匿傳導(dǎo)增加而減慢心室率。洋地黃作為房顫**的一種重要**，已經(jīng)有200多年的歷史。然而，近年來(lái)人們對(duì)洋地黃類(lèi)**的療效有了不同觀點(diǎn)。

2 地高辛與房顫的**

2.1 嚴(yán)格還是寬松的心室率控制

控制房顫患者心室率的常用**包括地高辛、β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑等，在房顫**中應(yīng)該嚴(yán)格還是寬松的心率控制一直存在爭(zhēng)議，近年來(lái)的試驗(yàn)已傾向不再對(duì)心室率進(jìn)行嚴(yán)格控制。

Cooper等的AFFIRM試驗(yàn)對(duì)嚴(yán)格或?qū)捤傻男穆士刂撇呗栽诜款?*中的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果提示嚴(yán)格的心率控制與總體心血管**住院率的降低及總體生存率的提高等并無(wú)關(guān)聯(lián)。其中應(yīng)用地高辛的429例患者（63%）分析結(jié)果顯示，應(yīng)用地高辛**是死亡率增加的危險(xiǎn)因素之一（HR=1.82，P<0.01）。

Van Gelder等在RAⅡ試驗(yàn)中將614例長(zhǎng)久性房顫患者分別編入寬松心率控制組（靜息狀態(tài)心率<110次/分）和嚴(yán)格心率控制組（靜息狀態(tài)心率<80次/分及活動(dòng)狀態(tài)心率<110次/分），嚴(yán)格心率控制組采用β受體阻滯劑及地高辛等**，結(jié)果提示兩種方法在預(yù)防房顫患者主要的心血管并發(fā)癥等方面并無(wú)顯著差異，且采用寬松的心率控制策略患者依從性更好。以根據(jù)目前的研究結(jié)果，對(duì)于房顫患者采用寬松的心率控制策略是合理的。然而*佳的心率控制目標(biāo)因人而異，對(duì)于合并有瓣膜**、快速心律失常性心肌病或是心臟收縮功能不全的患者，依然可以從嚴(yán)格的心率控制中獲益。

2.2 地高辛有限的心率控制

地高辛對(duì)不同的心臟呈現(xiàn)出不同的電生理特性，增加迷走神經(jīng)的敏感性來(lái)減慢心率，以對(duì)控制安靜狀態(tài)下心室率較好，但在緊張和應(yīng)激等情況下，房室結(jié)主要接受交感神經(jīng)的控制，因此地高辛對(duì)于運(yùn)動(dòng)時(shí)心室率控制不理想。

在地爾硫卓與地高辛**房顫的療效比較研究中顯示，地爾硫卓組在控制房顫患者心室率起效時(shí)間（P<0.01）、用藥后1h的平均心室率水平（P<0.05）及房顫癥狀的改善（P<0.01）等方面均優(yōu)于地高辛組，且患者住院時(shí)上也更短（P<0.05）。由于地高辛僅僅對(duì)靜息狀態(tài)下心率控制有效，因此僅作為**房顫的二線用藥。

目前指南推薦，對(duì)于已經(jīng)使用β受體阻滯劑或非二氫吡啶鈣離子拮抗劑心率仍控制不佳者，可考慮聯(lián)合地高辛**。β受體阻滯劑對(duì)于控制房顫心室率尤其運(yùn)動(dòng)、兒荼酚胺興奮致的快速房顫效果更佳，地高辛的正性肌力可以彌補(bǔ)β阻滯劑使用早期的負(fù)性肌力，故兩者合用優(yōu)于任何**單用。由此可見(jiàn)，地高辛僅在靜息狀態(tài)下應(yīng)用可以降低房顫患者的心室率，應(yīng)用范圍更為限。

2.3 地高辛增加房顫患者的死亡率

地高辛能否為房顫患者帶來(lái)較好的預(yù)后正受到質(zhì)疑，然而近年來(lái)的一些研究實(shí)地高辛甚至可以增加房顫患者的死亡率。Whitbeck等利用AFFIRM試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，多元比例危險(xiǎn)率模型技術(shù)（multivariate cox proportional hazards models）充分結(jié)合患者生存率、臨床基線數(shù)值變化等因素，分析后指出無(wú)論是否合并心力衰竭（心衰），應(yīng)用地高辛**房顫患者全因死亡率、心血管病死亡率及心律失常死亡率將分別增加37%、35%和61%。GjesdaI等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用地高辛進(jìn)行**的房顫患者，較對(duì)照組患者死亡率更高，為255/3911（6.5%）對(duì)141/3418（4．1％）。另一項(xiàng)30例非瓣膜病性房顫患者的對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，地高辛組患者內(nèi)皮選擇素的水平及血小板活化程度較對(duì)照組明顯升高，提示房顫患者應(yīng)用洋地黃類(lèi)**可能導(dǎo)致更多卒中及心血管事件的發(fā)生。

2.4 地高辛增加房顫易感性

地高辛對(duì)于房顫并無(wú)轉(zhuǎn)律。有兩項(xiàng)完整的臨床研究，分別探討了地高辛與安慰劑和其他抗心律失常藥對(duì)房顫轉(zhuǎn)復(fù)的效果，結(jié)果提示地高辛對(duì)于促進(jìn)竇性心律恢復(fù)基本無(wú)效。Hirschl等在對(duì)376例新近發(fā)生房顫患者的**轉(zhuǎn)律試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單用地高辛的房顫轉(zhuǎn)復(fù)率僅為19％，遠(yuǎn)低于指南推薦的氟卡尼（95%）、伊布利特（76%）及胺碘酮（35%）。相反，由于地高辛提升迷走神經(jīng)張力及增加房室結(jié)阻滯程度來(lái)降低心室率，其迷走神經(jīng)縮短了動(dòng)作電位不應(yīng)期的時(shí)程，導(dǎo)致心房對(duì)纖顫更為敏感，反而增加房顫發(fā)生的概率。假設(shè)是電復(fù)律后的患者并給予地高辛**，有研究提示，地高辛組患者房顫的復(fù)發(fā)概率是對(duì)照組患者的2.3倍，并且房顫發(fā)作時(shí)程更長(zhǎng)。

3 地高辛對(duì)房顫伴心衰的**

房顫的血流動(dòng)力學(xué)影響，如舒張性心衰可減少舒張灌注時(shí)間（心室率偏快），限制心房向心室灌注，對(duì)心功能產(chǎn)生不利影響，而地高辛因其減慢心率及正性肌力應(yīng)用于房顫且伴有收縮功能不全型心衰的患者。然而地高辛并不能降低患者活動(dòng)時(shí)的心室率，因此并不能提高心衰患者的運(yùn)動(dòng)耐量，在房顫合并心衰的**中也受到限制。

Fauchier等入組了1269例房顫合并心衰的患者，其中402例單獨(dú)應(yīng)用地高辛控制心室率，260例單獨(dú)應(yīng)用倍他樂(lè)克片，189例合用兩種**，其余則使用安慰劑**。統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示，單獨(dú)應(yīng)用地高辛并沒(méi)有帶來(lái)更高的存活率（P=0.55），而聯(lián)用β受體阻滯劑不僅可以有效控制靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下心室率，還可以降低死亡率。

心臟病學(xué)會(huì)房顫指南中提出，β受體阻滯劑在房顫伴心衰患者心室率的控制方面效果優(yōu)于洋地黃制劑，且相比單獨(dú)應(yīng)用地高辛，β受體阻滯劑配合地高辛使用可降低死亡率。故心臟病學(xué)學(xué)會(huì)/心臟協(xié)會(huì)指南指出，如今地高辛僅用于合并心衰、左室功能障礙或者靜息狀態(tài)下需要控制心室率的患者。雖然地高辛對(duì)于房顫合并心衰患者具有的療效，但僅推薦作為β受體阻滯劑**心衰的輔助用藥。

4 地高辛臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)

房顫患者通常應(yīng)用多種**聯(lián)合**，盡管地高辛并不肝臟CYP-450系統(tǒng)代謝，而與其他房顫**常用**的相互依然存在。研究顯示，在給予決奈達(dá)隆**長(zhǎng)久性房顫的患者中合用地高辛，可增加地高辛血藥濃度33%，達(dá)到0.9～1.2 ng/ml。另外還有包括胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米等在內(nèi)的抗心律失常**與地高辛相互提高其血藥濃度，而地高辛濃度超過(guò)1.2ng/ml將伴隨心血管**死亡率的顯著增高。

心臟病學(xué)會(huì)指南提出，地高辛*常見(jiàn)的**反應(yīng)是劑量相關(guān)的室性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯以及竇性停搏。另外，人體中50%～70%的地高辛腎臟代謝。然而，房顫患者中老齡患者占比例較高，假如劑量應(yīng)用不當(dāng)且不對(duì)血藥濃度及血鉀水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，易造成地高辛在體內(nèi)的蓄積，增加**中毒的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于終末期腎病的患者更是如此。Chan等對(duì)120864例接受血液透析**患者的分析發(fā)現(xiàn)，其中接受地高辛**的患者將增加28%的死亡率。此外應(yīng)用地高辛可增加女性乳腺癌的發(fā)生率（OR=1.39，95%CI：1.32～1.46）。

5 結(jié)語(yǔ)

地高辛是一種風(fēng)險(xiǎn)較大的**，過(guò)去廣泛而大量的應(yīng)用于臨床源于醫(yī)生對(duì)其危險(xiǎn)性認(rèn)識(shí)普遍不足。對(duì)于房顫心室率的控制，地高辛的有限，甚至增加患者的死亡率和房顫的易感性。對(duì)于合并心衰的患者，地高辛也不能提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善預(yù)后。地高辛因其復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)及狹窄的**窗口，臨床上應(yīng)注意個(gè)體化用藥，尤其對(duì)于老年及腎功能**患者謹(jǐn)慎應(yīng)用，臨床醫(yī)生應(yīng)該重新定位地高辛在房顫**中的。